Mutante wird immer tödlicher. Wirklich?

»Studie: Britische Mutante zu 64 Prozent tödlicher als frühere Varianten
Die zuerst in Großbritannien entdeckte Corona-Mutante B.1.1.7 ist einer neuen Studie zufolge zu 64 Prozent tödlicher als frühere Varianten des Virus. In 4,1 von tausend Fällen führe eine Infektion mit B.1.1.7 zum Tod, heißt es in der Fachzeitschrift BMJ veröffentlichten Studie von Forschern der britischen Universität Exeter. Bei früheren Coronavirus-Varianten liegt die Sterberate bei 2,5 von tausend Fällen.«

Das hält am 10.3. die "Welt" für eine Information. Was hat die Studie wirklich ergeben (das Blatt verlinkt sie besser nicht)? Zunächst einmal ist zu bemerken, daß die Probanden recht willkürlich zusammengestellt wurden:

»Für die Studie kamen Personen in Frage, die älter als 30 Jahre waren und zwischen dem 1. Oktober 2020 und dem 29. Januar 2021 ein einzelnes positives Testergebnis für Covid-19 hatten. Wir beschränkten unsere Stichprobe auf Testergebnisse, die einen PCR-Zyklus-Schwellenwert meldeten. Antigen-Abstrich-Tests werden in Großbritannien auf zwei Wegen durchgeführt: Säule 1 repräsentiert Tests des National Health Service für Mitarbeiter des Gesundheitswesens und Personen mit klinischem Bedarf, und Säule 2 repräsentiert Tests in der Gemeinschaft für Personen mit Symptomen...Wir berücksichtigen nur die Teilmenge der Säule-2-Tests,

die in den Lighthouse-Laboren mit hohem Durchsatz bearbeitet wurden, die den Thermo TaqPath covid-19-Multiplex-PCR-Assay verwenden, der die offene Leseraster 1a/b-Kreuzung (ORF1ab) sowie das N- und S-Gen von SARS-CoV-2 amplifiziert. Wir schlossen Personen mit einem einzigen positiven PCR-Test unter Verwendung des TaqPath-Assays und mit verfügbaren PCR-Zyklus-Schwellenwerten für die S-, N- und ORF1ab-Komponenten von SARS-CoV-2 ein.«

Immerhin wurden die Schwellwerte auf 30 beschränkt:

»Wir klassifizierten SARS-CoV-2 positive Testergebnisse als S-Gen-positiv (kompatibel mit früheren Varianten), wenn die Zyklusschwellenwerte waren: S-Gen <30, N-Gen <30, und ORF1ab-Gen <30. Wir klassifizierten Testergebnisse als S-Gen-negativ (kompatibel mit VOC-202012/1), wenn die Zyklusschwellenwerte waren: S-Gen nicht erkannt, N-Gen <30, und ORF1ab-Gen <30. Andere Kombinationen bekannter Zyklusschwellenwerte wurden als mehrdeutig eingestuft und von der weiteren Analyse ausgeschlossen.«

Allerdings gehen die AutorInnen auch hier aus von

»... einem Todesfall bei einer Person mit einem im Labor bestätigten positiven Covid-19-Test, die innerhalb von (gleich oder weniger als) 28 Tagen nach dem ersten positiven Probendatum verstorben ist...

Die Liste der Todesfälle wird aus mehreren Quellen erstellt und gilt als Goldstandard-Liste der Covid-19-bedingten Sterblichkeit in England. Diese Liste umfasst letztlich alle Todesfälle, bei denen covid-19 auf dem Totenschein erwähnt wurde.«

Wie bekannt, werden bei der Ermittlung von Todesfällen nach Impfungen andere Kriterien angelegt.

Irritierend klingt diese Bemerkung, die ich aber nicht einordnen kann:

»Einige Patienten, die S-Gen-negativ waren, stimmten mit mehreren Personen überein, die S-Gen-positiv waren und umgekehrt. Daher haben wir die Teilnehmer innerhalb unseres Rahmens nach dem Zufallsprinzip ausgewählt, um 50 Replikate zu generieren und sicherzustellen, dass kein S-Gen-negativer oder S-Gen-positiver Teilnehmer mehr als einmal in jedem Replikat vorhanden war.«

0,3 Prozent der positiv Getesteten verstarben

»Ergebnisse
Insgesamt hatten 941 518 Patienten, die älter als 30 Jahre waren, zwischen dem 1. Oktober 2020 und dem 28. Januar 2021 ein einzelnes positives TaqPath-Testergebnis . Von diesen wurden 214 082 Personen identifiziert, die mit mindestens einer anderen Person hinsichtlich Alter, Datum der Probenentnahme, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, geografischer Lage und Index der multiplen Deprivation übereinstimmten und sich nur durch den S-Gen-Status unterschieden. Die Stichprobenziehung dieser Paare, um sicherzustellen, dass sie einzigartige Personen repräsentieren, ergab 50 Replikate mit durchschnittlich 54 906 S-Gen-positiven Personen und 54 906 S-Gen-negativen Personen in jedem Replikat. Jede Person wurde für mindestens 14 Tage nach ihrem ersten positiven Testergebnis nachbeobachtet, und mehr als 85 % der Fälle wurden über den gesamten Zeitraum von 28 Tagen nachbeobachtet (siehe ergänzende Datei für weitere Details). Von diesen 109 812 Teilnehmern starben 367 (gemittelt über die 50 Replikate) innerhalb von 28 Tagen nach einem positiven Covid-19-Testergebnis (0,3%)...«

Von diesen 367 Verstorbenen entfielen 227 auf die Mutation (S-Gen-negativ). Die AutorInnen geben zu bedenken:

»Die höhere Mortalität könnte mit der höheren Viruslast bei S-Gen-negativen Teilnehmern aufgrund der intrinsischen Eigenschaften der VOC202012/1-Mutation zusammenhängen. Alternativ könnte es ein Hinweis auf den Zeitpunkt der Testung sein, wobei Personen, die S-Gen-negativ waren, aus einem noch unbekannten Grund zum Zeitpunkt der höchsten Infektiosität erschienen. Somit könnten die Zyklus-Schwellenwerte für das N-Gen entweder als Hinweis auf eine Verzerrung oder als Merkmal einer S-Gen-negativen Infektion angesehen werden. «

»Diskussion
Infektionen mit der neuen Variante VOC-202012/1 (gemessen an der S-Gen-Negativität) waren mit einem erhöhten Sterberisiko (P<0,001) bei Personen verbunden, die positiv auf Covid-19 in der Gemeinschaft getestet wurden. Die erhöhte Hazard Ratio zwischen 1,32 und 2,04, die höher ist als bei den anderen Varianten, entspricht einem um 32% bis 104% erhöhten Sterberisiko, wobei die wahrscheinlichste Hazard Ratio-Schätzung bei 1,64 liegt, was einem um 64% erhöhten Sterberisiko entspricht. Das absolute Sterberisiko in dieser Gruppe von gemeinschaftlich identifizierten Teilnehmern bleibt jedoch relativ niedrig und steigt von 2,5 auf 4,1 Todesfälle pro 1000 Fälle.«

Es werden mögliche Verzerrungen erwähnt und dazu auf eine Studie verwiesen, die wenig überraschend eine erhöhte Sterblichkeit nachweist, wenn wie im Studienzeitraum (1. Oktober 2020 bis 12. Februar 2021) eine Verschlechterung der Versorgung in den Krankenhäusern zu verzeichnen ist.

Weitere Einschränkung werden vermerkt:

»Der Tod bleibt ein vergleichsweise seltenes Ergebnis bei Patienten, die in der Gemeinde entdeckt wurden, verglichen mit identifizierten Todesfällen im Krankenhaus. Unsere Studie umfasst nur etwa 8 % der gesamten Todesfälle, die während des Studienzeitraums auftraten. Von allen Coronavirus-Todesfällen traten etwa 26 % bei Patienten auf, die in der Gemeinde identifiziert wurden, und Daten zum S-Gen-Status waren nur für 30 % verfügbar. Ob der Anstieg der Sterblichkeit durch gemeindebasierte Tests auch bei älteren Patienten oder bei Patienten, die ins Krankenhaus eingeliefert wurden, beobachtet wird, bleibt abzuwarten.

Wir können eine Selektionsverzerrung nicht ausschließen. Die Tests in der Gemeinschaft sind größtenteils selbstselektiert oder werden durch Kontaktverfolgung angetrieben. Eine mögliche Verzerrung bleibt, wenn ein höherer Anteil von Patienten mit S-Gen-negativen Infektionen ohne Symptome unentdeckt blieb als Patienten mit S-Gen-positiven Infektionen. In diesem Fall könnten sich Patienten, die mit VOC-202012/1 infiziert sind, in einem fortgeschritteneren Krankheitsstadium befinden, wenn sie identifiziert werden und eine höhere scheinbare Sterblichkeit aufweisen. Dies könnte mit den niedrigeren N-Gen-Zyklus-Schwellenwerten übereinstimmen, die bei S-Gen-negativen Teilnehmern beobachtet wurden. Unsere Analyse oder jede retrospektive Studie, die auf Patienten mit Symptomen basiert, wäre nicht in der Lage, dies zu erkennen; jedoch deuten frühe Umfragedaten darauf hin, dass Personen mit S-Gen-negativen Infektionen, wenn überhaupt, eher zum Test erscheinen. Der Umgang mit dieser potenziellen Verzerrung erfordert ein Studiendesign, das in der Lage ist, asymptomatische Infektionen bei Teilnehmern, die negativ oder positiv für das S-Gen sind, zu erkennen.

Ein Teil des erhöhten Risikos könnte durch Komorbiditäten erklärt werden. In den von uns analysierten Daten waren keine Informationen über Komorbiditäten verfügbar, obwohl dies teilweise durch den Abgleich von Alter, ethnischer Zugehörigkeit und Index der multiplen Deprivation kontrolliert werden würde. Derzeit gibt es keine Hinweise auf einen mechanistischen Grund, warum Menschen mit bestimmten Komorbiditäten mit einer Variante infiziert werden und mit einer anderen nicht. Es ist jedoch möglich, dass Menschen mit bestimmten Komorbiditäten ein höheres Risiko für eine Infektion mit VOC-202012/1 haben und eine höhere Sterblichkeitsrate aufweisen. Dies würde die Hazard Ratio, die auf VOC-202012/1 allein zurückzuführen ist, tendenziell reduzieren...

Schlussfolgerungen
Die besorgniserregende Variante ist nicht nur leichter übertragbar, sondern scheint auch tödlicher zu sein...«

Wie die Ergebnisse sich interessant veränderten

Die Studie wurde bereits am 15.2. erstellt. Im Original war noch die Rede von 272 Toten (anstatt von 367), davon 171 mit Mutante. Die Gruppe der Probanden umfaßte anstatt 54.906 Personen in jeder Gruppe 54.773. Vielleicht spielte bei den Änderungen die Empfehlung der Redaktion eine Rolle:

• • »Wir haben diskutiert, wie man die Ergebnisse am besten in den Kontext setzt. Obwohl die HR von 1,7 alarmierend erscheint, bleiben die absoluten Risiken niedrig und eine erhöhte Übertragbarkeit könnte besorgniserregender sein als ein Anstieg der Mortalität mit der neuen Variante. Vielleicht könnten Sie dies diskutieren. Könnten Sie hier auf die absoluten Risiken hinweisen, um den Lesern zu helfen, die Ergebnisse zu relativieren? Die absoluten Risiken sind gering (0,18% in der S+ Gruppe), und das ohne die <30 Jährigen Fraktion. Vielleicht sollten diese Zahlen im Abstract stehen. Obwohl Sie 109.545 Patienten eingeschlossen haben, sind nur 272 gestorben.
  • Könnten Sie auch darauf hinweisen, dass eine erhöhte Übertragbarkeit bei dieser Variante besorgniserregender sein könnte als ein Anstieg der Sterblichkeit? Es ist die Verbreitung, die das Hauptproblem bei dieser VOC ist. Ein geringer Anstieg der Sterblichkeit könnte auf Bevölkerungsebene als "Lärm" betrachtet werden.
  • In der Literatur wird eine Sterblichkeitsrate zwischen 0,8 und 1,2 % angegeben, abhängig von der Krankenhauskapazität. Aber hier in einer Stichprobe von Erwachsenen ab 30 Jahren scheint die Sterblichkeitsrate (innerhalb von 28 Tagen) 0,24 % zu betragen, 0,31 % in der S-Gen-negativen Gruppe und 0,18 % in der S-Gen-positiven Gruppe.
    Da Sie 28 Tage nach dem positiven Test untersuchen und es irgendwo zwischen 5 und 10 Tagen dauert, bis Symptome auftreten, ist die Nachbeobachtungszeit vielleicht zu kurz? Wir wissen auch nicht, ob ihre Krankheit schwerer war, was die Notwendigkeit einer Akutbehandlung/Krankenhauseinweisung usw. betrifft.
  • Die Testberechtigung galt bis zum 29. Januar. Bedeutet das, dass einige Personen nur wenige Tage lang nachverfolgt wurden (oder sogar überhaupt keine Nachverfolgung)? Dies kann potenziell recht problematisch sein.«

In der Antwort der AutorInnen heißt es:

»Wir haben die Analyse aktualisiert, um später verfügbare Daten einzubeziehen und die Fälle bis zum 12. Februar 2021 zu verfolgen, so dass wir mindestens 14 Tage Follow-up pro Person haben. Dies führte zu einer Erhöhung der Anzahl der übereinstimmenden Paare und zu weniger Fällen, die aufgrund von Datenqualitätsproblemen abgelehnt wurden. Die zusätzliche Nachverfolgung umfasst nun auch mehr Todesfälle in der Stichprobe und weniger zensierte Fälle. Abbildung S3 im ergänzenden Material zeigt die Länge der Nachverfolgung pro Fall, die zeigt, dass 85 % der Fälle für die vollen 28 Tage nachverfolgt werden.«

(Hervorhebungen nicht im Original.)
(Übersetzt mit Hilfe von www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)