Studie mit harmlosem Titel und brisantem Inhalt

In "Clinical Infectious Diseases", einem offiziellen Journal der "Infectious Diseases Society of America", ist am 18.8. eine Studie als "accepted manuscript" veröffentlicht worden. Sie trägt den Titel "Intravenous injection of COVID-19 mRNA vaccine can induce acute myopericarditis in mouse model". Man mag zunächst denken, Erkenntnisse über intravenöse Injektionen bei Mäusen sagen wenig aus über intramuskuläre Spritzen bei Menschen. Doch weit gefehlt. Die WissenschaftlerInnen aus Hongkong teilen Alarmierendes mit (hier ohne Fußnoten und Abbildungen wiedergegeben):

»Zusammenfassung: Die intravenöse Injektion des COVID-19 mRNA-Impfstoffs kann bei Balb/c-Mäusen ["weißen Mäuse", AA] zu groben [gross] und histopathologischen Veränderungen einer akuten Myoperikarditis führen.

ABSTRACT

Hintergrund. Nach der Immunisierung mit COVID19-mRNA-Impfstoffen wird über Myoperikarditis berichtet. Die Auswirkungen einer versehentlichen intravenösen Injektion dieses Impfstoffs auf das Herz sind unbekannt.

Methoden. Wir verglichen die klinischen Manifestationen, histopathologischen Veränderungen, die mRNA-Expression im Gewebe und die Serumspiegel von Zytokinen/Chemokinen bei Balb/c-Mäusen zu verschiedenen Zeitpunkten nach intravenöser (IV) oder intramuskulärer (IM) Impfstoffinjektion mit normaler Kochsalzlösung (NS) als Kontrolle.

Ergebnisse. Obwohl in der IM-Gruppe 1 bis 2 Tage nach der Injektion (dpi) ein signifikanter Gewichtsverlust und höhere Serumzytokin-/Chemokinspiegel festgestellt wurden, entwickelten sich nur in der IV-Gruppe histopathologische Veränderungen einer Myoperikarditis, die sich in einer Degeneration der Kardiomyozyten, Apoptose und Nekrose mit angrenzender Infiltration von Entzündungszellen und Kalkablagerungen auf dem viszeralen Perikard zeigten, während es keine Anzeichen für Koronararterien oder andere kardiale Pathologien gab. Eine Expression des SARS-CoV-2-Spike-Antigens durch Immunfärbung wurde gelegentlich in infiltrierenden Immunzellen des Herzens oder der Injektionsstelle, in Kardiomyozyten und intrakardialen vaskulären Endothelzellen, jedoch nicht in Skelettmyozyten gefunden. Die histologischen Veränderungen der Myoperikarditis nach der ersten IV-Priming-Dosis hielten 2 Wochen lang an und wurden durch eine zweite IM- oder IV-Booster-Dosis deutlich verschlimmert. Die mRNA-Expression von IL-1β, IFN-β, IL-6 und TNF-α im Herzgewebe stieg von 1dpi bis 2dpi in der IV-, nicht aber in der IM-Gruppe signifikant an, was mit dem Vorliegen einer Myoperikarditis in der IV-Gruppe vereinbar ist. Eine ballonartige Degeneration der Hepatozyten wurde durchweg in der IV-Gruppe festgestellt. Alle anderen Organe erschienen normal.

Schlussfolgerungen. Diese Studie lieferte In-vivo-Nachweise dafür, dass eine versehentliche intravenöse Injektion von COVID-19 mRNA-Impfstoffen eine Myoperikarditis auslösen kann. Ein kurzes Zurückziehen des Spritzenkolbens, um eine Blutaspiration auszuschließen, könnte eine Möglichkeit sein, dieses Risiko zu verringern.

Einleitung

Eine sichere und wirksame Impfung der gesamten Bevölkerung gegen das Coronavirus 2 des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS-CoV-2) ist die einzige langfristige Lösung für die laufende Coronavirus-Pandemie 2019 (COVID-19), die bis zum 17. Juli 2021 weltweit etwa 200 Millionen COVID-19-Fälle und über 4 Millionen Todesfälle verursacht hat. In den USA und im Vereinigten Königreich lag die Impfquote mit einer Dosis am 10. Juli 2021 jedoch nur bei 54,9 % bzw. 67,8 %.

Die zögerliche Haltung der Öffentlichkeit gegenüber Impfstoffen ist ein erhebliches Problem, das zum Teil auf die Befürchtung seltener, aber potenziell schwerwiegender Nebenwirkungen dieser schnell entwickelten neuen Impfstoffe zurückzuführen ist. Ein Beispiel für eine solche Nebenwirkung ist die Myoperikarditis nach mRNA-COVID-19-Impfstoffen, die bei Männern im Alter von 12-29 Jahren mit einer groben Inzidenz von 40,6 Fällen pro Million zweiter Dosen auftritt. Die Pathogenese dieser unerwarteten Komplikation ist nach wie vor nicht klar.«

WHO hat Warnung vor versehentlicher intravenöser Injektion gestrichen

»Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) und die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) empfehlen nicht mehr, bei intramuskulären Injektionen den Spritzenkolben abzusaugen, insbesondere bei Impfungen, wenn eine schnelle Injektion eines kleinen Volumens die Beschwerden verringern kann. Eine Selbstauskunftsstudie unter examinierten Krankenschwestern und -pflegern ergab jedoch, dass 40 % mindestens einmal und 4 % 13-mal oder öfter während einer intramuskulären Injektion Blut aspirierten. Dieses Ergebnis legt nahe, dass eine versehentliche intravenöse Injektion von Impfstoffen möglich ist. Kürzlich wurde festgestellt, dass die unbeabsichtigte intravenöse Injektion eines Impfstoffs auf Adenovirus-Vektor-Basis (COVID-19) Thrombozyten-Adenovirus-Aggregate auslöst, die von der Milz aufgenommen werden und eine B-Zell-Reaktion mit der Bindung von Antikörpern gegen Thrombozyten auslösen. In dieser Studie untersuchten wir die Unterschiede in der kardialen Pathologie, die durch eine intravenöse (IV) oder intramuskuläre (IM) BNT162b2 mRNA COVID-19-Impfung im Vergleich zu einer Injektion mit normaler Kochsalzlösung (NS) in einem Balb/c-Mausmodell ausgelöst wurden.

METHODEN

Tiermodell

Weibliche Balb/c-Mäuse (Substamm OlaHsd) im Alter von 6-8 Wochen wurden vom Centre for Comparative Medicine Research der Universität Hongkong bezogen und in einem Tierlabor der Biosicherheitsstufe (BSL)-2 mit 12-stündigem Licht-Dunkel-Zyklus und freiem Zugang zu Wasser und Nahrung gehalten. Die Tiere wurden nach dem Zufallsprinzip in drei Gruppen eingeteilt, denen entweder der COVID-19-mRNA-Impfstoff intravenös oder IM verabreicht wurde, oder die mit normaler Kochsalzlösung (NS) behandelt wurden. Der COVID-19 mRNA-Impfstoff (BNT162b2, Chargennummer 1B004A, BioNTech, Deutschland) wurde in einer Dosis von 0,25 µg pro Gramm Körpergewicht (ca. 5 µg in 50 µl pro Maus; Dosis gemäß einer Immunogenitätsstudie) über die Schwanzvene bzw. den Oberschenkelmuskel injiziert, während die Kontrollgruppe das gleiche Volumen an NS erhielt. Eine weitere Gruppe männlicher Mäuse wurde anschließend nach demselben Protokoll getestet, nachdem die ersten Ergebnisse positiv waren. Die Mäuse wurden 14 Tage lang anhand klinischer Symptome und Veränderungen des Körpergewichts überwacht. Nekropsien wurden 1, 2, 7 und 14 Tage nach der Injektion (dpi) durchgeführt. Organe und Blut wurden für histologische und quantitative RT-PCR in Echtzeit bzw. für Zytokin-/Chemokinwerte entnommen. Eine Gruppe von Mäusen erhielt eine zweite Boosting-Dosis 14 Tage nach der ersten Priming-Dosis und wurde 2dpi nach dem Boosting untersucht. Die Verfahren für die Tierversuche in dieser Studie wurden vom HKU-Ausschuss für die Verwendung von lebenden Tieren in Lehre und Forschung genehmigt.

…

ERGEBNISSE

Intravenöse Verabreichung des SARS-CoV-2 mRNA-Impfstoffs induzierte grob sichtbare Pathologie [Grossly Visible Pathology] im Herzen

Gruppen von weiblichen Balb/c-Mäusen im Alter von 6-8 Wochen erhielten den BNT162b2 COVID-19 mRNA-Impfstoff entweder intravenös oder intravenös oder das gleiche Volumen an NS. Keines der Tiere zeigte während des gesamten Beobachtungszeitraums klinische Anzeichen von Lethargie, gesträubtem Fell, buckliger Haltung und schneller Atmung. Eine signifikante Abnahme des Körpergewichts wurde in der IM mRNA-Impfstoffgruppe (durchschnittlich 3,6 %±2,1 %) ab 1dpi beobachtet; die Tiere erreichten ihr Ausgangsgewicht nach 7 dpi wieder. Die Autopsie bei 1 bis 2dpi zeigte weiße Flecken über dem viszeralen Perikard bei 37,5% (1dpi, n=8) bis 38,5% (2dpi, n=13) der IV-Impfstoffgruppe, aber keine in der IM-Impfstoff- oder NS-Kontrollgruppe. An den anderen Organen der Tiere wurden keine grob sichtbaren Veränderungen festgestellt.

Histopathologische Veränderungen im Mäuseherz nach intravenöser Verabreichung des mRNA-Impfstoffs

Das Scannen von Herzschnitten mit geringer Vergrößerung zeigte blau gefärbtes, verdicktes viszerales Perikard über dem rechten Atrium und Ventrikel bei 1dpi der IV-Vakzine, das bei 2dpi noch stärker hervortrat (Abbildung 2A). Bei höherer Vergrößerung waren in diesen verdickten Perikardgeweben Kalkablagerungen zu erkennen (Abbildung 2D). Multifokale perikardiale und myokardiale entzündliche Zellinfiltrate und interstitielle Ödeme wurden ebenfalls beobachtet (Abbildung 2C). Häufige Herde von Kardiomyozyten wiesen degenerative Veränderungen auf, die sich durch den Verlust des normalen Musters der Querstreifung und gelegentlich durch sarkoplasmatische Vakuolisierung zeigten, sowie nekrotische Veränderungen, die sich durch ein homogenes Aussehen, sarkoplasmatische Fragmentierung oder Pyknose auszeichneten (Abbildung 2E). Diese Veränderungen traten in der IV-Impfstoffgruppe bei 2dpi signifikant häufiger auf (Tabelle 1), und zwar häufiger im rechten Vorhof und in den rechten Ventrikeln der betroffenen Tiere und besonders ausgeprägt auf der Perikardseite. Die immunhistochemische Färbung mit Anti-CD45 (Biomarker für Immunzellen lymphoiden oder myeloischen Ursprungs) zeigte, dass es sich um Leukozyten handelte, von denen viele Makrophagen oder Histiozyten waren, die positiv für CD68. CD3-positive T-Zellen waren seltener zu sehen (Abbildung 2G), und die Anzahl der Leukozyten betrug mehr als 14 pro Quadratmillimeter in den betroffenen Myokardherden. Diese Befunde deuten darauf hin, dass Mäuse, denen der IV-mRNA-Impfstoff COVID-19 verabreicht wurde, eine akute Myoperikarditis entwickeln können. Ähnliche histopathologische Veränderungen und ein ähnlicher Schweregrad wurden bei männlichen Mäusen festgestellt.

Die IV-Verabreichung des mRNA-Impfstoffs induzierte die Apoptose von Kardiomyozyten und die mRNA- und Proteinexpression von SARS-CoV-2-Spike im Gewebe

Um festzustellen, ob Apoptose [eine Form des programmierten Zelltods, AA] in Kardiomyozyten induziert wurde, wurde die TUNEL-Immunfluoreszenzfärbung zum Nachweis der DNA-Fragmentierung in apoptotischen Zellen verwendet. Apoptotische Kardiomyozyten wurden in der IV-Gruppe signifikant häufiger gefunden als in der IM-Gruppe oder der NS-Gruppe. Apoptotische Kardiomyozyten, die sowohl sporadisch als auch als große Foci verteilt waren, wurden in 75% der IV-Gruppe bei 1dpi (6/8) und 38,5% bei 2dpi (5/13) gefunden (p<0,05).

Um zu verstehen, ob der mRNA-Impfstoff Kardiomyozyten transfizieren kann, um das SARS-CoV2-Spike-Protein zu exprimieren, verwendeten wir eine Immunfärbung zum Nachweis von SARS-CoV-2 S-RBD und zeigten gelegentlich positive Kardiomyozyten, infiltrierende Immunzellen und vaskuläre Endothelzellen im Myokard und Perikard in der IV-, aber nicht in der IM-Impfstoff- oder NS-Kontrollgruppe. Mittels RT-qPCR war die Menge an COVID-19 mRNA SpikeRBD-Genkopien im Herzgewebe in der IV-Gruppe signifikant höher als in der IM-Gruppe bei 1dpi . Obwohl keine statistisch signifikanten Unterschiede gefunden wurden, war die mittlere Menge an Spike-RBD mRNA in der IV-Gruppe höher als in der IM-Gruppe zu allen anderen Zeitpunkten.

Die IM-Verabreichung des mRNA-Impfstoffs führte nur zu einer leichten Myokardstauung und einem Ödem

Bei der Autopsie oder im Low-Power-Scan wurden keine grob sichtbaren Veränderungen am Herzen der IM-Gruppe festgestellt. Die H&E-Schnitte zeigten bei 1dpi einige myokardiale Gefäßverstopfungen und leichte interstitielle Ödeme. Degenerative Veränderungen der Kardiomyozyten wurden gelegentlich bei 2dpi gefunden. Bei 1 oder 2dpi wurden keine offensichtliche Immunzellinfiltration, Kardiomyozytennekrose oder TUNEL-positive apoptotische Zellen gefunden. Die Veränderungen reichten nicht aus, um die histologischen Kriterien einer Myokarditis zu erfüllen. Bemerkenswert ist, dass die Expression des SARS-CoV-2-Spike-Proteins nur in den infiltrierenden Immunzellen im Oberschenkelmuskel 1dpi in der IM-Gruppe gefunden wurde. In den Skelettmuskelzellen war keine Degeneration, Nekrose oder SARS-CoV-2-Proteinexpression zu erkennen.

Die Verabreichung des mRNA-Impfstoffs induzierte eine entzündliche Zytokin/Chemokin-Reaktion im Herzen und erhöhte Serum-Troponin- und Zytokin/Chemokin-Spiegel

Die RT-qPCR-Untersuchung zeigte eine erhöhte mRNA-Expression von IFN-α/β, IL-6, TNF-α, CXCL10 und CCL3 in den Homogenaten des Herzgewebes der IV-Gruppe, wobei IFN-β, IL-6 und TNF-α bei 2dpi signifikant höher waren als bei 1dpi. Wie bei der IM-Gruppe wurden alle getesteten entzündlichen Zytokine/Chemokine im Herzgewebe bei 1dpi vorübergehend hochreguliert und gingen dann bei 2dpi zurück. Aber IL-1 β Expression war signifikant höher im Herzgewebe von männlichen als weiblichen Mäusen bei 2dpi.

Ein auf Beads basierender Multiplex-Zytokin/Chemokin-Durchflusszytometrie-Test zeigte, dass die IM-Gruppe bei 1dpi signifikant höhere Serumkonzentrationen von Zytokinen/Chemokinen aufwies, die bei 2dpi abnahmen. Erhöhte Serumkonzentrationen von Zytokinen/Chemokinen wurden in der IV-Gruppe bei 1dpi festgestellt, aber nur CXCL10 und CCL5 waren signifikant höher als in der NS-Kontrollgruppe. Ein Enzymimmunoassay zeigte, dass die Serumtroponinwerte der IV-Gruppe (1328,2+325,8pg/ml) signifikant höher waren als die der IM-Gruppe (237,5+121,2pg/ml) und der NS-Gruppe (215+115,9pg/ml). (p<0,0001; Tabelle 1)

Histopathologische Veränderungen des Herzens 7dpi und 14dpi nach der ersten Dosis und 2 Tage nach der zweiten Dosis, die 14 Tage nach der ersten Dosis verabreicht wurde

Bei 7dpi zeigte das Herz der Mäuse in der IV-Gruppe anhaltende Veränderungen der Myoperikarditis, während die IM-Gruppe nur vaskuläre Stauungen, myokardiale Ödeme und gelegentliche Herde der Kardiomyozytendegeneration zeigte. Bei 14dpi zeigten 4/6 (66,7%) der Mäuse in der IV-Gruppe grob sichtbare weiße Flecken über dem viszeralen Perikard, und 6/6 (100%) wiesen Veränderungen der Myoperikarditis auf, verglichen mit nur leichten degenerativen Veränderungen in der IM-Gruppe.

Zwei Tage nach der zweiten Dosis des mRNA-Impfstoffs entwickelten 4/9 (44,7 %) und 2/6 (33,3 %) der Mäuse in der IM/IV-Gruppe bzw. der IV/IM-Gruppe grob sichtbare weiße Flecken über dem viszeralen Perikard. Beide Gruppen zeigten diffusere und schwerere Veränderungen der Myoperikarditis mit Herden von leichten Myokardblutungen, die sowohl das rechte als auch das linke Herz betrafen. Darüber hinaus zeigten die Zytokin-/Chemokinwerte im Serum, die mit Hilfe eines perlenbasierten Durchflusszytometrie-Assays bestimmt wurden, einen signifikanten Anstieg von IFN-γ , TNF-α und CXCL10 bei 2dpi nach der intravenösen Impfung, was darauf hindeutet, dass der intravenöse Impfstoff die Entzündungsreaktionen verstärkt, während CCL2 sowohl nach intravenöser als auch nach intravenöser Impfung erhöht war.

IV mRNA-Impfstoffverabreichung führte zu histopathologischen Veränderungen in der Leber

H&E-gefärbte Schnitte des Lebergewebes der IV-Gruppe zeigten diffuse ballonartige Degeneration von Hepatozyten und fokale Hepatozytennekrose bei 1 bis 2dpi, während das Lebergewebe der IM-Gruppe viel mildere Veränderungen ohne Hepatozytennekrose bei 1 bis 2dpi zeigte. Die Expression von SARS-CoV-2-Spike RBD durch Immunfärbung wurde gelegentlich in Hepatozyten der IV-, nicht aber der IM-Gruppe beobachtet. Abgesehen von einigen Gefäßverstopfungen in der Lunge waren die H&E-gefärbten Schnitte von Milz, Gehirn und Niere bei 1 bis 2dpi unauffällig (ergänzende Abbildung 1C).

DISKUSSION

In einem Balb/c-Mausmodell mit männlichen und weiblichen Mäusen führte die intravenöse, nicht aber die intramuskuläre Verabreichung des COVID-19 mRNA-Impfstoffs innerhalb von 2dpi zu einem raschen Ausbruch einer multifokalen Myoperikarditis mit erhöhtem Serumtroponin, Degeneration der Kardiomyozyten und Veränderungen sowohl durch Nekrose als auch durch Apoptose, einem angrenzenden entzündlichen Infiltrat mononukleärer Zellen, einem interstitiellen Ödem und einer viszeralen perikardialen Kalzifizierung. Darüber hinaus stiegen die IL-1β-, IFN-β-, IL-6- und TNF-α-Expressionswerte in der IV-, nicht aber in der IM-Gruppe von 1dpi bis 2dpi signifikant an. Insgesamt erfüllten die Befunde die Dallas- und immunhistochemischen Kriterien der Myokarditis. Ähnlich wie bei den Ergebnissen der kardialen Magnetresonanztomographie bei Myokarditis beim Menschen war der auffälligste Ort der fokalen Beteiligung die perikardiale Seite der Vorhof- und Ventrikelwände. Bemerkenswerterweise war die Myoperikarditis subklinisch, und die Veränderungen blieben bestehen, schritten aber innerhalb von 14dpi nicht weiter fort. Diese histopathologischen Veränderungen der Myoperikarditis verschlechterten sich jedoch und wurden nach der zweiten Boosting-Dosis, die 14 Tage nach der ersten Priming-Dosis entweder als Infusion oder als Infusion verabreicht wurde, eher diffus. Während Balb/c-Mäuse ausgiebig für die Modellierung von Myokarditis aufgrund von viralen, protozoenbedingten und autoimmunen Insulten verwendet wurden, kann die Myokardmineralisierung bei Inzucht-Labornagern spontan mit dem Alter auftreten. Wir haben diese Möglichkeit jedoch durch den Nachweis hochsignifikanter Unterschiede in den groben pathologischen und histologischen Veränderungen der Myoperikarditis zwischen Mäusen, die mit IV-Impfstoff geimpft wurden, und Mäusen, die mit IM-Impfstoff oder NS-Kontrolle geimpft wurden, ausgeschlossen.«

Zweite Dosis verschlimmert Myoperikarditis deutlich, was auch mit den klinischen Befunden bei Menschen vereinbar ist

»Akute Myokardverletzungen aufgrund von Überempfindlichkeits-Myokarditis wurden nach Pockenimpfstoffen in einer Häufigkeit von 12,3 bis 463 Fällen pro 100 000 berichtet und sehr selten mit anderen Gelbfieber- und Grippeimpfstoffen in Verbindung gebracht. COVID-19 mRNA-Impfstoffe wurden mit Myoperikarditis in Verbindung gebracht, und zwar mit einer Rate von 12,6 bis 24 Fällen pro Million nach einer zweiten Dosis. Die klinischen Manifestationen wie akute Brustschmerzen, Dyspnoe, Arrhythmie, erhöhte Serumtroponinwerte, elektrokardiografische und gadoliniumverstärkte kardiale MRT-Veränderungen begannen häufig 3 bis 5 Tage nach der zweiten Impfdosis oder gelegentlich nach der ersten Dosis. Zwei Patienten ohne messbares SARS-CoV-2-Spike-IgG stellten sich kurz nach ihrer ersten Impfstoffdosis vor, was darauf hindeutet, dass eine Myokardschädigung bereits nach einer einzigen Dosis des mRNA-Impfstoffs auftreten kann, wie in unserer vorliegenden Studie gezeigt wurde. Darüber hinaus hat die zweite Dosis des mRNA-Impfstoffs, die 14 Tage nach der ersten Dosis entweder per Injektion oder intravenös verabreicht wurde, die Myoperikarditis deutlich verschlimmert, was auch mit den klinischen Befunden bei Menschen vereinbar ist.

Die Pathogenese einer früh einsetzenden Myoperikarditis bei IV-geimpften Mäusen ist unklar. Hier konnten wir zeigen, dass das SARS-CoV-2-Spike-Protein gelegentlich in Kardiomyozyten 1dpi der IV-mRNA-Vakzine exprimiert wurde, obwohl diese Expression häufiger in den infiltrierenden Immunzellen im Myokard und im viszeralen Perikard stattfand. Wir haben bereits gezeigt, dass die Replikation von SARS-CoV-1 zu einer beträchtlichen Anhäufung stark modifizierter viraler Transmembranproteine, wie z. B. "Unfolded Spike", im endoplasmatischen Retikulum führt, die dessen Faltungskapazität schnell überschreiten und zu Stress und der "Unfolded Protein Response" führen. Wenn die Schädigung des endoplasmatischen Retikulums schwerwiegend oder anhaltend ist, löst die Reaktion auf ungefaltete Proteine die Apoptose aus. Das gleiche In-vitro-Phänomen wurde bei SARSCoV-2 beobachtet. Weitere Studien zur Pathogenese sind gerechtfertigt.

Ein weiterer möglicher ursächlicher Mechanismus der durch den mRNA-Impfstoff induzierten Myoperikarditis könnte die übermäßige Aktivierung der Zytokinproduktion sein, von der auch berichtet wurde, dass sie bei Patienten, die wegen chronischer myeloischer Leukämie, Virushepatitis und multipler Sklerose mit Interferon behandelt wurden, eine reversible Myoperikarditis und Kardiomyopathie verursacht. Die intravenöse Injektion von inaktiviertem Typhusimpfstoff wurde mit einer fortschreitenden radiologischen Kardiomegalie innerhalb von zwei Wochen in Verbindung gebracht. In unserer IM-Impfstoffgruppe wurde jedoch trotz signifikant höherer Serumspiegel proinflammatorischer Zytokine/Chemokine und Körpergewichtsverlust kein ausreichendes Ausmaß an Myokardschäden beobachtet, das den histopathologischen Kriterien einer Myoperikarditis entspricht. Eine kardiale Schädigung aufgrund einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Bestandteilen des mRNA-Impfstoffs ist unwahrscheinlich, da sowohl in der IV- als auch in der IM-Gruppe ein ähnliches Ausmaß an Schädigung auftreten sollte.

Sowohl Pfizer/BioNTech als auch Moderna haben deutlich darauf hingewiesen, dass ihre Impfstoffe nur per IM verabreicht werden sollten. In den aktuellen Richtlinien der CDC und der WHO werden jedoch keine Vorsichtsmaßnahmen bei der Verabreichung von IM-Impfstoffen mehr empfohlen. Eine kurze Aspiration zur Blutrückführung während der intramuskulären Injektion von Medikamenten als Präventivmaßnahme gegen versehentliche intravenöse Injektionen war früher in den meisten Leitlinien enthalten. Diese Praxis ist umstritten, da wissenschaftliche Belege für den vermeintlichen Nutzen dieses Verfahrens bei der intramuskulären Injektion von Impfstoffen fehlen. Das CDC Pink Book 2020 und das Positionspapier der WHO von 2015 empfehlen, vor der Impfstoffinjektion nicht zu aspirieren, um die Schmerzen zu minimieren. Die Venen und Arterien innerhalb der Reichweite einer Spritzennadel im Deltamuskelbereich gelten als zu klein, um eine schnelle IV-Injektion des Impfstoffs zu ermöglichen, ohne das Gefäß zu sprengen. Aber auch für diese Spekulation fehlt es an wissenschaftlichen Beweisen.«

Lipid-Nanopartikel: gewisse Akkumulation im Herzen

»Eine weitere Möglichkeit, einen hohen mRNA-Impfstoffspiegel im Blut zu erreichen, ist die schnelle Bewegung des Impfstoffs durch das Lymphsystem in den venösen Kreislauf. Wir weisen darauf hin, dass Pfizer In-vivo-Biodistributionsstudien mit IM-injizierten [3H]-markierten Lipid-Nanopartikeln (LNP) mRNA-Impfstoffen bei Ratten durchgeführt hat. Bei 2dpi kam es zu einer gewissen Akkumulation der Formulierung im Herzen, die jedoch viel geringer war als die Konzentrationen in Leber oder Milz. Über eine ähnliche Tracer-Studie wurde nicht berichtet, wenn der mRNA-Impfstoff intravenös injiziert wird. Neben der Möglichkeit, das Herz über das systemische arterielle System zu erreichen, könnte die intravenös injizierte SARS-CoV-2-mRNA theoretisch Herzmuskelzellen über ein kleineres venöses System (thebesianisches venöses Netzwerk) transfizieren, das aus einer Schicht vaskulärer Endothelzellen besteht, die kontinuierlich mit dem Endothel der vier Herzkammern verbunden ist, ohne dass es zu Störungen durch Klappen kommt. Es wurde berichtet, dass die Verabreichung von pharmakologischen Therapien, Gentherapie, Wachstumsfaktoren und Stammzellen an das Myokard durch retrograde venöse Perfusion eine bessere Myokardkonzentration erreicht. Darüber hinaus können kleinere mRNA-Impfstoff-Lipid-Nanopartikel (100 nm Durchmesser) während der Diastole in die größeren T-Tubuli (Durchmesser >200 nm) von Kardiomyozyten gesaugt werden, nicht aber in die T-Tubuli von Skelettmyozyten (Durchmesser 20-40 nm). Somit kann das T-Tubuli-System der Kardiomyozyten mRNA-Impfstoff-Lipid-Nanopartikel wie ein Schwamm konzentrieren.

Interessanterweise beobachteten wir auch eine ballonartige Degeneration von Hepatozyten, insbesondere in unserer IV-Gruppe, was mit der starken Verteilung der mRNA-Impfstoffformulierung in der Leber von IM-injizierten Ratten in der Bioverteilungsstudie und der mikroskopischen Vakuolisierung von Portalhepatozyten in diesen Ratten vereinbar ist. Es gibt vereinzelte Berichte über Autoimmunhepatitis nach COVID-19 mRNA-Impfstoffen beim Menschen, die jedoch noch nicht durch Systeme zur Überwachung unerwünschter Wirkungen von Impfstoffen auf Bevölkerungsebene bestätigt werden konnten. Weitere Untersuchungen über den möglichen Zusammenhang zwischen COVID-19-mRNA-Impfung und Autoimmunhepatitis sind erforderlich.«

Myoperikarditis nicht ausschließen bei Empfänglichkeit dafür, daß auch nur eine geringe Menge des mRNA-Impfstoffs durch eine intramuskuläre Injektion in den Körperkreislauf gelangt

»Zu den Einschränkungen unserer Studie gehört das Fehlen von Daten zur Erklärung des Zusammenhangs zwischen Myokarditis nach der Impfung und jüngerem Alter oder männlichem Geschlecht. Während unsere männlichen Mäuse ein ähnliches Ausmaß an Myoperikarditis aufwiesen wie die weiblichen Mäuse, könnte eine niedrigere Impfstoffdosis Unterschiede in der Krankheitsanfälligkeit aufzeigen, die auf immunologische Unterschiede oder die durch das Sexualhormon und das X-Chromosom gesteuerte ACE2-Expression zurückzuführen sind. Obwohl die histologischen Veränderungen im Herzen der IM-Gruppe nicht auf eine Myoperikarditis hinausliefen, können wir die Möglichkeit einer offenen Myoperikarditis bei Individuen nicht ausschließen, die möglicherweise empfänglicher dafür sind, dass auch nur eine geringe Menge des mRNA-Impfstoffs durch eine intramuskuläre Injektion in den Körperkreislauf gelangt. COVID-19 mRNA-Impfstoffe sind sicher und wirksam, und Myoperikarditis nach der Impfung ist selten und selbstlimitierend. Unsere Studie deutet darauf hin, dass die intravenöse Injektion von Impfstoffen teilweise zu diesem klinischen Phänomen beitragen könnte, was ein Überdenken der Praxis der intravenösen Injektion ohne Aspiration rechtfertigt, die das Risiko einer versehentlichen intravenösen Injektion birgt. Eine Vergrößerung der mRNA-Impfstoff-Lipid-Nanopartikel oder eine Verringerung der Impfstoffdosis bei normalen Jugendlichen, um das Risiko einer Myoperikarditis zu verringern, rechtfertigen weitere Untersuchungen. Eine sorgfältige histopathologische Untersuchung des Herzens ist bei jedem Todesfall nach einer COVID-19-mRNA-Impfung erforderlich, da die Myokarditis fokal sein oder sich bei älteren Patienten als ischämische Herzerkrankung tarnen kann.

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Mögliche Interessenkonflikte. J.F.-W.C. erhielt Reisekostenzuschüsse von der Pfizer Corporation Hong Kong und der Astellas Pharma Hong Kong Corporation Limited und war eingeladener Redner für Gilead Sciences Hong Kong Limited und Luminex Corporation. K.Y.Y. ist der Erfinder eines intranasalen Influenza-Vektors für SARS-CoV-2. Die anderen Autoren erklärten keine

Interessenkonflikte. Alle Autoren haben das ICMJE-Formular zur Offenlegung möglicher Interessenkonflikte eingereicht.«

(Hervorhebungen nicht im Original.)